Cellule Treg: nuove prospettive farmacologiche nel campo dell’immunometabolismo

Il mantenimento della tolleranza immunitaria e la prevenzione delle risposte autoimmuni dipendono in larga misura dall'attività dei linfociti T regolatori (Treg). Negli ultimi anni, la ricerca ha ampiamente dimostrato che l'identità e la funzione dei linfociti Treg sono strettamente legate al loro stato metabolico. Tuttavia, i network intracellulari specifici che collegano il metabolismo lipidico alla capacità soppressiva delle Treg sono rimasti in gran parte inesplorati.

Un contributo fondamentale in questa direzione arriva da una ricerca appena pubblicata sull'autorevole rivista The Journal of Clinical Investigation (JCI), condotta dai ricercatori del dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari "Rodolfo Paoletti" dell’Università Statale di Milano, in collaborazione con l'IEOMI-CNR di Napoli e altri istituti di ricerca europei. Lo studio identifica nel fattore di trascrizione SREBP1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c) un regolatore centrale dell'immunobiologia delle Treg.

Sebbene SREBP1c sia noto principalmente per la regolazione della lipogenesi nei tessuti metabolici, i ricercatori ne hanno rivelato una funzione essenziale e inedita nei linfociti Treg. Attraverso un approccio integrato di trascrittomica e lipidomica su modelli sperimentali privi del gene Srebp1c, il team ha dimostrato che la perdita di questo fattore induce un profondo difetto nel rimodellamento dei fosfolipidi cellulari.

Nello specifico, le Treg prive di Srebp1c mostrano un’alterazione della composizione delle lisofosfatidilcoline e fosfatidilcoline, tra i fosfolipidi più abbondanti nelle membrane cellulari. Gli autori hanno ricondotto questo squilibrio a un'iperattività dell'enzima fosfolipasi A2 citosolica (cPLA2α) e alla conseguente alterazione del ciclo di Lands, il meccanismo fisiologico deputato al rimodellamento dei lipidi di membrana. I ricercatori hanno associato l’alterazione dei livelli di fosfolipidi ad una riduzione dell'espressione di CD73, un enzima fondamentale per la generazione di adenosina extracellulare.

L'adenosina agisce come un potente mediatore immunosoppressivo: da un lato inibisce l'attivazione e la proliferazione delle cellule T effettrici (azione paracrina), dall'altro innesca un circuito autocrino che stabilizza il fenotipo stesso delle Treg. A conferma di questo meccanismo, lo studio dimostra che l'inibizione farmacologica di cPLA2α è sufficiente a ripristinare i livelli di CD73, le attività mediate dell'adenosina e, in ultima analisi, la piena capacità soppressiva delle Treg.

Svelando l'asse SREBP1c–cPLA2α–CD73, il lavoro definisce un nuovo paradigma nell'immunologia: il controllo della funzione tolerogenica attraverso l'omeostasi dei fosfolipidi. 

"Le prospettive future di questa ricerca traslazionale potranno esplorare la modulazione farmacologica dell’asse fosfolipidi-adenosina per ripristinare la funzione delle Treg in tutte le patologie caratterizzate da alterazioni immunometaboliche, spaziando dalle malattie autoimmuni alle complicanze cardiovascolari", spiega Fabrizia Bonacina in Farmacologia, membro del gruppo di lavoro guidato dal docente del dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari Giuseppe Danilo Norata.