Organoidi del cervello umano con microglia.
Nel cervello, la salute dei neuroni dipende anche dal dialogo costante con le cellule che li circondano. Quando questa comunicazione si altera, possono attivarsi processi che contribuiscono alla perdita dell’equilibrio del tessuto nervoso e alla progressione delle malattie neurodegenerative.
Un nuovo studio pubblicato su Nature Neuroscience, coordinato da Michela Deleidi dell'Institut Imagine di Parigi e con la partecipazione di Dario Brunetti, ricercatore del dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell'Università degli Studi di Milano e ricercatore presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, chiarisce uno dei meccanismi attraverso cui lo stress dei mitocondri, le strutture cellulari che producono energia e partecipano a numerose funzioni biologiche, può compromettere questa comunicazione.
La ricerca dimostra che quando nella microglia (cellule coinvolte nella sorveglianza e nell’equilibrio del cervello) si accumulano problemi nel controllo della qualità delle proteine all’interno dei mitocondri, queste cellule entrano in uno stato di stress prolungato. La risposta, nota come mtUPR (mitochondrial unfolded protein response), è un meccanismo di difesa delle cellule che modificano il proprio metabolismo e comunicano meno efficacemente con neuroni e altre cellule di supporto del sistema nervoso. Se questa risposta resta attiva in modo cronico, può favorire senescenza cellulare, contribuire alla perdita dell’equilibrio del sistema nervoso e creare un ambiente pro-infiammatorio che può contribuire ai processi associati alla neurodegenerazione.
Triculture di neuroni e cellule gliali umani .
Per ricostruire questi meccanismi, i ricercatori hanno utilizzato diversi modelli sperimentali basati su cellule staminali pluripotenti umane, colture cellulari composte da neuroni, astrociti e microglia, e organoidi cerebrali contenenti microglia.
Le osservazioni condotte in un modello murino mostrano inoltre come lo studio di difetti genetici rari, come quelli legati a PITRM1, possa aiutare a comprendere processi biologici più generali. Queste condizioni, proprio perché dipendono da alterazioni molto specifiche, offrono infatti una chiave di lettura utile per indagare meccanismi che possono essere rilevanti anche nelle malattie neurodegenerative più comuni associate all’invecchiamento.
“Questo studio mostra come un meccanismo cellulare normalmente deputato alla protezione dei mitocondri possa, se attivato in modo cronico nella microglia, contribuire a creare un ambiente sfavorevole per il tessuto nervoso”, spiega Dario Brunetti. “I risultati aiutano a comprendere meglio il legame tra alterazioni della proteostasi mitocondriale, infiammazione e neurodegenerazione, e confermano l’importanza di studiare anche le malattie rare per individuare processi biologici più ampi”.
“La microglia è sempre più riconosciuta come un elemento centrale nei processi di invecchiamento e neurodegenerazione”, conclude Michela Deleidi. “Il nostro lavoro indica che lo stress mitocondriale può modificare il comportamento di queste cellule, alterando il dialogo con neuroni e altre cellule gliali. Comprendere questi meccanismi potrà contribuire a individuare nuove strategie mirate alle componenti cellulari e metaboliche coinvolte nelle malattie neurodegenerative”.
La collaborazione scientifica tra Michela Deleidi e Dario Brunetti si è consolidata anche grazie al periodo in cui Deleidi è stata Visiting Scientist presso il dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Università degli Studi di Milano, ospite del gruppo di ricerca coordinato da Brunetti. Il soggiorno ha contribuito ad avviare nuovi progetti congiunti sul ruolo della proteostasi mitocondriale nella neurodegenerazione, rafforzando il legame tra Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta e Institut Imagine di Parigi.
Dario Brunetti e Michela Deleidi.
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Dario Brunetti
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