Malattie rare: sei progetti che coinvolgono la Statale finanziati da Telethon-Cariplo

Giunto alla terza edizione, il bando di Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon per lo studio delle malattie rare ha portato alla selezione di 14 nuovi progetti di ricerca, per un totale di 3,2 milioni di euro e di 22 gruppi di ricerca coinvolti. L’iniziativa, che le due Fondazioni si impegnano a portare avanti anche in futuro, è dedicata a chiarire quegli aspetti ancora oscuri del genoma umano potenzialmente responsabili di malattie rare; il bando è, infatti, ispirato a un programma dei National Institutes of Health (NIH) americani che mira proprio a “illuminare la porzione più oscura del genoma umano”, invitando i ricercatori a studiare aspetti genetici e meccanismi molecolari ancora in gran parte sconosciuti o scarsamente compresi, ma che rappresentano un potenziale per lo sviluppo di nuove terapie per le malattie rare.

Sono complessivamente 14 i gruppi di ricerca in Lombardia che hanno ottenuto un finanziamento, per un totale di oltre 2 milioni di euro. Di questi, sei progetti coinvolgono docenti, ricercatrici e ricercatori dell’Università Statale di Milano. Di seguito l’approfondimento su ciascun progetto che vede coinvolto l’Ateneo. 

Stefano Biffo della Fondazione Istituto Nazionale di Genetica Molecolare (INGM) di Milano e docente del dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano guiderà uno studio sulle encefalopatie epilettiche, un gruppo di disturbi cerebrali caratterizzati da epilessia, spesso associate a disfunzione cerebrale progressiva. Lo studio punta a chiarire il funzionamento cellulare di traduzione del gene DALRD3, codificante per una proteina non ancora caratterizzata, le cui mutazioni possono causare encefalopatia epilettica.  Attraverso questo studio si proveranno quindi a identificare bersagli terapeutici che potrebbero essere utili sia nel caso specifico di mutazioni di DALRD3 che, in generale, in altre forme di encefalopatia epilettica.

Nicolò Caporale, assegnista del dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia dell’Università Statale di Milano, project leader, ed Emanuele Villa di Human Technopole, partner di ricerca, lavoreranno sull'iperplasia surrenale congenita (CAH), una complessa malattia genetica caratterizzata da molteplici squilibri ormonali, le cui complicazioni possono causare problemi neuropsichiatrici e una forma specifica di tumore testicolare. Questo progetto sarà focalizzato su un regolatore dei processi di sviluppo chiamato SP5, un T-dark, ovvero un bersaglio molecolare per il quale non si hanno informazioni sulla struttura, la funzione e i farmaci interagenti. Attraverso un approccio interdisciplinare che integra le tecnologie più avanzate nei campi della neurobiologia, dell'ingegneria genetica e della bioinformatica, lo studio si prefissa di identificare e prioritizzare farmaci già utilizzati per altre malattie che potrebbero risolvere problemi molecolari, prevenendo le complicanze avverse, della CAH.

Lo studio condotto da Giuseppina Caretti, docente del dipartimento di Bioscienze dell’Università Statale di Milano, a cui parteciperà Fabio Penna del dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino) sarà incentrato sulla distrofia muscolare di Duchenne, una malattia neuromuscolare che porta alla progressiva degenerazione del tessuto muscolare e riduzione delle abilità motorie. Questo progetto si propone di studiare la proteina PERM1, coinvolta nell’espressione di molti geni che permettono la corretta funzionalità mitocondriale. In particolare, PERM1 interagisce con un co-attivatore dei geni del metabolismo mitocondriale, PGC-1α. L’ipotesi è che PERM1 e PGC-1α interagiscano formando dei domini particolarmente rilevanti per l’attivazione di geni mitocondriali. Questo studio si propone quindi di caratterizzare i meccanismi attraverso cui PERM1 regola il funzionamento del mitocondrio, e il suo ruolo nella distrofia muscolare di Duchenne. 

Metello Innocenti del dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano Bicocca coordinerà un progetto a cui parteciperà il gruppo di Angelo Marzano della Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e docente del dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’Università Statale di Milano volto a investigare il ruolo della proteina SOWAHC in una rara neoplasia mieloide infiammatoria, la istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL), che colpisce i bambini ma anche adulti. La ICL può colpire diversi tessuti in cui si accumulano cellule immunitarie anomale simili alle cellule dendritiche (DC), producendo lesioni granulomatose. Il progetto si basa su dati preliminari che mostrano come SOWAHC, regolando i riarrangiamenti del citoscheletro cellulare, potrebbe consentire di scoprire nuovi trattamenti per la ICL, in grado di ribilanciare la sopravvivenza e la migrazione delle cellule dendritiche. Il progetto, multicentrico e multidisciplinare, utilizzerà studi cellulari e molecolari, modelli murini, un’ampia biobanca di tessuti di pazienti e tecnologie avanzate di imaging e genomiche.

Stefano Ricagno, docente del dipartimento di Bioscienze dell’Università Statale di Milano, condurrà uno studio a cui parteciperà anche Mario Nuvolone dell’Università degli Studi di Pavia sul ruolo patologico del gene IGLV1-44 associato all’amiloidosi da catene leggere (AL) e nella sindrome POEMS, due malattie rare multisistemiche caratterizzate dalla disfunzione delle ghiandole endocrine. Il gene IGLV1-44 codifica per le catene leggere immunoglobuliniche (CL), componenti fondamentali degli anticorpi. Al momento non si conosce quali specifiche sequenze del gene possano causare AL o POEMS, rendendo difficile una diagnosi precoce. Inoltre, non è disponibile un trattamento che blocchi la tossicità responsabile del danno d’organo tipico di queste due malattie. L’obiettivo sarà quello di effettuare un’analisi bioinformatica per individuare la tossicità di queste alterazioni e successivamente studiare su modelli cellulari e animali per sviluppare delle proteine con potenziale terapeutico capaci di riconoscere le alterazioni patologiche del gene ridurne la tossicità.

Matteo Chiara, docente del dipartimento di Bioscienze dell’Università Statale di Milano, lavorerà a uno studio guidato da   Rossella Tupler del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze dell’Università di Modena e Reggio Emilia sulla distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), la terza miopatia ereditaria più comune al mondo. La FSHD è caratterizzata da un progressivo deperimento di muscoli specifici che nel 20% dei casi porta disabilità motorie gravi. La FSHD è stata associata a un particolare difetto del DNA e l’obiettivo del progetto è caratterizzare una famiglia di geni, chiamata FRG2 le cui funzioni sono sconosciute. Studiando questi geni nei portatori affetti e sani della stessa famiglia, si proveranno a spiegare le differenze cliniche osservate nelle famiglie con FSHD, un approccio essenziale per la costruzione di interventi clinici personalizzati.