Stress, cervello e malattie neuropsichiatriche

I meccanismi fisiopatologici nelle malattie neuropsichiatriche correlate allo stress sono al centro di un lavoro realizzato da Maurizio Popoli, docente del dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università Statale di Milano, Gerard Sanacora della Yale University e Zhen Yan della New York University (Buffalo) e recentemente pubblicato sulla rivista Nature Reviews Neuroscience. Lo studio riassume e porta a sintesi alcuni dei contributi più rilevanti emersi nell’ultimo decennio sul rapporto tra stress cronico ed effetti sul cervello. Per la prima volta questi effetti, osservati in modelli preclinici di stress e nell’uomo in patologie psichiatriche correlate allo stress (depressione, ansia, disturbo post traumatico da stress, etc.), sono stati descritti con un approccio complessivo di tipo scalare.

I ricercatori hanno, infatti, analizzato quattro livelli principali di interazione dello stress con il cervello*, a partire dal livello base: le modificazioni molecolari e cellulari nei neuroni, particolarmente quelli che rilasciano glutammato e sono responsabili della trasmissione nervosa eccitatoria (circa l’80% di tutti i neuroni). Il secondo livello e’ rappresentato dalle modificazioni nell’attivazione/inattivazione di vari circuiti neuronali, di cui vengono mostrati alcuni esempi. Il terzo livello e’ quello delle modificazioni fisiche indotte dallo stress cronico in alcune aree cerebrali, in cui sia nei modelli preclinici che nella patologia umana si osserva atrofia neuronale, riduzione del numero di connessioni sinaptiche e riduzione del volume complessivo del tessuto nervoso. Infine, il quarto livello è rappresentato dalle modificazioni nelle grandi reti cerebrali, alle quali la ricerca più recente ascrive le modificazioni nella cognitività e nel processamento delle emozioni caratteristiche delle malattie mentali. Anche qui sono illustrati alcuni esempi.

Le modificazioni indotte dallo stress, osservate nei quattro livelli di interazione, rivelano un quadro complesso di processi fisiopatologici che differiscono tra i sessi, permettendo così un approfondimento relativo alla differente incidenza delle malattie mentali tra uomo e donna.

Un fattore chiave nell’impatto prolungato dello stress sul cervello, emerso in anni recenti, evidenzia ancora lo studio, è la regolazione epigenetica. In particolare, le modificazioni negli istoni, la metilazione del DNA e i microRNA sono coinvolti in molti aspetti della risposta dello stress e confermano che il sistema del glutammato e’ un bersaglio chiave dello stress in questi meccanismi.

“Anche l’esposizione ad un singolo evento stressante può avere conseguenze prolungate nel tempo e facilitare lo sviluppo di malattie mentali – spiega Maurizio Popoli che negli ultimi anni, in alcuni studi riportati nell’articolo, ha mostrato che lo stress acuto può indurre nel cervello modificazioni del tutto simili a quelle causate dallo stress cronico -. Lo sviluppo attuale di questa linea di ricerca e’ l’utilizzo di modelli di stress acuto per identificare biomarcatori di resilienza e vulnerabilita’ allo stress, e anche nuovi bersagli farmacologici per trattamenti innovativi”, aggiunge.

Le nuove ricerche sui bersagli farmacologici nel sistema del glutammato hanno permesso nell’ultima decade di sperimentare alcuni nuovi farmaci con effetto antidepressivo rapido. In particolare, la sperimentazione della ketamina (un anestetico dissociativo) ha rivelato che dosi sub-anestetiche di questo farmaco ottengono un effetto terapeutico rapido e durevole. Il primo risultato di queste sperimentazioni e’ stata l’autorizzazione da parte della US Food and Drug Administration per l’uso della esketamina (un enantiomero della ketamina) come adiuvante nella terapia della depressione resistente ai farmaci (in ambiente medico controllato). "Il successo della ketamina ha stimolato un’intera linea di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci. Tuttavia, il compito di tradurre le crescenti conoscenze della fisiopatologia dello stress in trattamenti clinici efficaci rimane una grande sfida per il futuro”, aggiungono i ricercatori.

“Questo articolo – commentano infine gli autori dello studio - costituisce il seguito e lo sviluppo di un lavoro pubblicato nel 2012 sulla stessa rivista. Tra gli autori dell’articolo del 2012 era presente Bruce McEwen, uno dei massimi esperti al mondo sullo stress come fattore di rischio nelle malattie del cervello, purtroppo scomparso nel 2020. A lui e al grande ruolo di questo neuroscienziato nello sviluppo delle nostre conoscenze è dedicato questo ultimo lavoro. Siamo ad esempio debitori a BME per i concetti cardine di allostasi (il processo pro-adattativo che ci consente di raggiungere un nuovo equilibrio in presenza di stress) e di sovraccarico allostatico (il prezzo che il corpo paga per cercare di raggiungere un nuovo equilibrio, che a volte sfocia nella patologia)”.
 

* L'immagine rappresenta quattro livelli di interazione attraverso i quali lo stress provoca modificazioni mal-adattative nel cervello. I quattro livelli sono: (a) Meccanismi molecolari/cellulari nelle sinapsi (in particolare sinapsi glutammatergiche); (b) Attivazione/inibizione di circuiti neurali; (c) Neuroarchitettura (sviluppo dei dendriti e densita’ delle sinapsi); (d) Connessione tra reti su larga scala nel cervello.