Sindrome di Leigh: identificati nuovi meccanismi patogenetici e potenziali terapie

Nuove importanti conoscenze sulla Sindrome di Leigh, malattia genetica neuro-metabolica molto rara, grazie a uno studio pubblicato su "Nature Communications", condotto dal professor Alessandro Prigione dell’Università di Dusseldorf, e che vede tra i coautori Dario Brunetti, ricercatore del dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università Statale di Milano e della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta.

La sindrome di Leigh (LS) colpisce il sistema nervoso centrale a causa di un malfunzionamento dei mitocondri (le centrali energetiche della cellula) ed è caratterizzata da regressione psicomotoria, acidosi lattica con un picco di mortalità prima dei tre anni di vita. Ad oggi sono stati identificati oltre 75 geni responsabili della LS e le mutazioni nel gene Surf1 (un assemblatore del complesso Citocromo C Ossidasi) sono tra le cause più frequenti.
Attualmente non esistono cure o trattamenti efficaci per questa malattia e i meccanismi patofisiologici non sono stati ancora del tutto chiariti anche a causa della scarsa disponibilità di adeguati modelli traslazionali.

“In questo studio innovativo – spiega Dario Brunetti - , abbiamo utilizzato sia le cellule pluripotenti indotte (iPSc) ottenute da pazienti con mutazioni in Surf1 che la tecnologia CRISPR / Cas9, per realizzare un modello in vitro di neuroni (2D) e di organoidi cerebrali (3D) di sindrome di Leigh. Utilizzando un approccio multi-omico, abbiamo dimostrato che le mutazioni di Surf1 impattano sul ciclo cellulare, sulla proliferazione e sul metabolismo delle cellule progenitrici neurali ostacolando il normale processo di neurosviluppo”.

I precursori neurali (NPC) mutati, spiegano ancora i ricercatori, mantengono quindi un metabolismo glicolitico proliferativo e sono incapaci di differenziarsi pienamente in neuroni maturi, caratterizzati invece da un metabolismo prettamente ossidativo. Infatti, negli organoidi cerebrali portatori di mutazioni SURF1, i progenitori neurali mostrano una citoarchitettura disorganizzata con un'espressione genetica anomala.

“Queste alterazioni a livello di precursori neurali ci hanno fornito il target per la ricerca di potenziali terapie volte a supportare la riprogrammazione metabolica cellulare. Inizialmente abbiamo testato dei trattamenti con ipossia o con antiossidanti, ma non hanno mostrato effetti benefici; successivamente invece abbiamo testato la riespressione di Surf1 e l’attivazione di PGC1α tramite trattamento con Bezafibrato, che sono risultati efficaci nel ripristinare lo switch metabolico e la corretta morfogenesi neuronale”, commenta ancora Dario Brunetti.

Lo studio pubblicato su "Nature Communications" accende quindi una nuova luce sui meccanismi alla base della patologia neuronale della sindrome di Leigh e suggerisce che interventi di medicina di precisione, in particolare la correzione metabolica o genetica molto precoce, potrebbero essere risolutivi per questa rara e devastante malattia neurogenetica.

Lo studio pubblicato su Nature Communications.