Dal diabete una potenziale cura per i tumori

I ricercatori e le ricercatrici del Centro di Ricerca Pediatrico “Romeo ed Enrica Invernizzi” dell’Università degli Studi di Milano hanno scoperto un nuovo ruolo per il recettore GLP-1R, presente a livello pancreatico e importantissimo nella cura del diabete e dell’obesità, che agirebbe come checkpoint immunitario nei linfociti T.

I checkpoint immunitari (immune checkpoint) sono molecole che controllano l’attività immunitaria e inviano segnali alle cellule del sistema immunitario, inibendone l’azione, per difendere l’organismo da un’eccessiva risposta immunitaria derivante dall’azione dei linfociti T.

Dallo studio pubblicato oggi su Cell Metabolism emerge una duplice funzione del recettore GLP-1R: da un lato la stimolazione del recettore prolunga la sopravvivenza del trapianto d’organo, limitando la risposta immunitaria e riducendo l'infiltrazione dei linfociti T negli organi trapiantati, mentre dall’altro, il blocco del recettore, genera un’immunità anti-tumorale, in un modello preclinico di cancro del colon-retto.

La ricerca mostra come un aumento di linfociti T GLP-1R positivi sia presente all’interno dell’organo trapiantato e come l’uso di GLP-1R agonisti prolunghi significativamente la sopravvivenza del trapianto sia cardiaco che di isole pancreatiche. La modulazione farmacologica e genetica di GLP-1R conferma che l’attivazione del recettore ha un effetto immunoregolatorio, mentre l'assenza del recettore accelera il rigetto d’organo.             

"L’attivazione di GLP-1R produce un segnale co-stimolatorio negativo sulle cellule T simile all’effetto osservato per la proteina PD-1, un recettore spesso bersaglio di immunoterapia, che una volta bloccato stimola l’attacco del tumore da parte del sistema immunitario. L’espressione di GLP-1R aumenta in vitro e in vivo durante la risposta alloimmune, analogamente a PD-1" spiega Paolo Fiorina, docente di Endocrinologia dell’Università Statale di Milano e direttore dell’Unità di Endocrinologia/Diabetologia dell’ASST Fatebenefratelli-Sacco.

Quando il team di ricerca guidato da Paolo Fiorina, di cui fa parte il primo autore dello studio la dottoressa Moufida Ben Nasr, ha aumentato geneticamente l’espressione di GLP-1R sulle cellule T, è stata osservata l’attivazione e la morte cellulare delle cellule T, mentre l’eliminazione del gene di GLP-1R accelerava il rigetto d’organo. Infine, l’antagonismo di GLP-1R ha generato un’immunità anti-tumorale in un modello preclinico di cancro del colon-retto.

“Pensiamo che il GLP-1R agisca come una molecola co-stimolatoria negativa sulle cellule T; così che il recettore GLP-1R possa essere definito a tutti gli effetti come un checkpoint del sistema immunitario e i suoi antagonisti possano stimolare l’immunità anti-tumorale, mentre gli agonisti del recettore possono facilitare la regolazione immunitaria”, prosegue Fiorina.

Saranno necessari ulteriori studi per determinare l’esatto meccanismo attraverso il quale l’antagonismo di GLP-1R esercita la sua attività anti-tumorale e per confermare l’importanza di questi risultati in un contesto clinico ben definito. “La rilevanza di questo approccio è che potrebbe aprire una nuova era dell’immunoterapia contro il cancro basata sull’uso dell’antagonismo di GLP-1R; in particolare per i pazienti che non rispondono alle terapie anti-PD-1”, conclude Fiorina.

Lo studio è stato sostenuto dalla Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi ed è stato svolto in collaborazione con Franco Folli, docente di Endocrinologia dell’Università Statale di Milano e direttore dell’Unità di Endocrinologia/Diabetologia dell’ASST Santi Paolo e Carlo, e con la Harvard Medical School.