Individuati nuovi fattori genetici per la Sclerosi Multipla

Un nuovo studio dell'International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), coordinato per l'Italia dal professor Filippo Martinelli Boneschi dell’Università Statale di Milano e dalla professoressa Sandra D'Alfonso dell'Università del Piemonte Orientale, insieme all'Ospedale San Raffaele di Milano, ha permesso di individuare nuovi fattori genetici per la Sclerosi Multipla (SM).

Il lavoro – pubblicato sulla rivista Cell – ha visto l’importante contributo anche del team del  professor Daniele Cusi dell’Università di Milano, che ha fornito il materiale genetico di controlli sani italiani.

Questo studio internazionale al quale l’Italia ha dato un importante contributo – commenta il professor Filippo Martinelli Boneschi, docente di Neurologia presso il dipartimento di Scienze biomediche per la salute della dell'Università Statale di Milano - ha permesso di individuare, attraverso la tipizzazione genetica di 68 mila persone affette da Sclerosi Multipla (SM) e controlli sani, sette  varianti rare associate al rischio di malattia in grado di alterare la sequenza proteica di sei geni coinvolti nel controllo del sistema immunitario, confermando che la Sclerosi Multipla sia causata da una alterazione del sistema immunitario. Questo studio rappresenta un ulteriore passo in avanti nella individuazione dei meccanismi molecolari alla base di una malattia come la Sclerosi Multipla e fornisce nuovi potenziali targets terapeutici per curare la malattia. I risultati dello studio sono, inoltre, un ulteriore esempio della importanza della medicina traslazionale, from benchside to bedside, ossia dal laboratorio al letto del paziente, che prevede una stretta collaborazione fra clinici e ricercatori di base.

Il consorzio IMSGC è stato fondato nel 2003 per studiare le basi genetiche della Sclerosi Multipla e ad oggi comprende più di 200 laboratori in tutto il mondo. La collaborazione tra i diversi centri di ricerca ha permesso di individuare 233 varianti di rischio genetico, delle quali 1 sul cromosoma X e 32 segnali indipendenti nella regione HLA.

Queste varianti, che sono comuni nella popolazione generale essendo presenti in più del 5% della popolazione generale, si è scoperto che sono in grado di spiegare circa il 20% del rischio complessivo di malattia, mentre si ritiene vi siano altri fattori genetici ancora da individuare. Per scoprirli, il consorzio IMSGC ha raccolto più di 68 mila persone affette da Sclerosi Multipla (SM) e controlli sani provenienti dall'Australia, da dieci paesi europei (fra i quali l’Italia) e dagli Stati Uniti, cercando varianti rare che potessero potenzialmente danneggiare direttamente la sequenza proteica di geni rilevanti per l'eziopatogenesi della Sclerosi Multipla.

Lo studio ha utilizzato la tecnologia array in grado di tipizzare 144 mila varianti con impatto funzionale presenti nelle sequenze codificanti dei geni. Sono state individuate sette varianti rare associate al rischio di malattia in grado di modificare la sequenza proteica di sei geni, dei quali due già noti per avere varianti comuni associate alla malattia (GALC, che codifica per la galattosilceraimidasi, e TYK2, che codifica per una tirosino-chinasi) e quattro nuovi geni (PRF1, PRKRA, NLRP8 ed HDAC7), ognuno dei quali agisce in modo indipendente come fattore di rischio per questa malattia. I sei geni individuati sono coinvolti nel controllo del sistema immunitario, fornendo una ulteriore conferma che la Sclerosi Multipla sia causata da una alterazione del sistema immunitario.

Gli elementi di interesse di questo lavoro sono:

• la scoperta di queste 7 varianti ci permette di comprendere un ulteriore 5% del rischio di malattia, rafforzando le conoscenze sulle basi genetiche della malattia
   
• questo studio rappresenta un ulteriore passo in avanti nell'individuazione dei meccanismi molecolari alla base della Sclerosi Multipla, che colpisce, secondo le più recenti stime, 109 mila persone in Italia, dato che colloca il nostro Paese nella fascia ad alto rischio di malattia. Le varianti individuate alterano la sequenza delle proteine codificate da quei geni, che rappresentano dunque potenziali targets terapeutici per curare la malattia
   
• i risultati dello studio sottolineano ancora una volta l'importanza della medicina traslazionale che prevede una stretta collaborazione fra clinici e ricercatori di base: from benchside to bedside, ossia dalla ricerca in laboratorio alla cura al letto del paziente.

Tutti i risultati rappresentano un punto di arrivo, ma anche un punto di partenza verso nuove sfide e nuove scoperte.

Le grandi sfide del futuro sono rappresentate dalla possibilità di comprendere gli altri meccanismi molecolari che predispongono alla malattia, ad oggi solo in parte individuati. Ad esempio, i meccanismi di interazione fra fattori di rischio genetici ed ambientali (bassi livelli di vitamina D, fumo di sigaretta, obesità, eccessivo consumo di sale) nella malattia non sono ancora del tutto noti. Anche il ruolo dei meccanismi di regolazione post-trascrizionale come l'epigenetica nell'influenzare il profilo di espressione dei geni.

Altra sfida è rappresentata dalla applicazione nella pratica clinica della medicina di precisione, ovvero dalla possibilità di utilizzare informazioni cliniche e biologiche per sviluppare algoritmi di predizione di prognosi di malattia e di risposta alla terapia. L'ambizione è quella di potere fornire il giusto farmaco al giusto paziente in una malattia come la Sclerosi Multipla per la quale esistono 15 farmaci che spesso è difficile scegliere. Di questo ci stiamo occupando nell'ambito del progetto MultipleMS, finanziato dall'Unione Europea, che ha l'obiettivo di sviluppare nuovi approcci di medicina personalizzata per i pazienti con Sclerosi Multipla e nel quale il professor Filippo Martinelli Boneschi riveste il ruolo di leader di un work-package dedicato alla implementazione della medicina di precisione nella pratica clinica e alla facilitazione ed al consolidamento della collaborazione fra i ricercatori di base ed i clinici.

La comprensione di molte malattie neurologiche, fra le quali la Sclerosi Multipla, e lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche ancora più efficaci risiederà nella capacità di raccogliere e integrare tipologie di informazioni di diversa provenienza, come variabili cliniche, dati di imaging e biomarcatori biologici rintracciabili nel sangue e nel liquor di pazienti. Per queste sfide, ci vogliono investimenti economici, programmi di ricerca, spazi di ricerca, entusiasmo e tanta passione.