Malattie rare: un progetto di ricerca per contrastare l’atassia

Il ruolo dell’interazione tra un particolare enzima mitocondriale, PITRM1, e la proteina fratassina nello sviluppo dell’atassia - malattia genetica rara che consiste nella mancanza di coordinazione muscolare, con conseguente disturbo del movimento - e la possibilità di sfruttarli come potenziali bersagli terapeutici. Sono gli obiettivi del progetto di ricerca che svilupperà Dario Brunetti, ricercatore del dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università Statale di Milano e della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, grazie a un finanziamento ottenuto dalla prima edizione dello Spring Seed Grant, iniziativa lanciata da Fondazione Telethon che ha selezionato 7 progetti per aiutare le associazioni di pazienti a investire al meglio i propri fondi in progetti di ricerca sulle patologie di proprio interesse, spesso molto rare e poco studiate.

“Recentemente – spiega Brunetti, il cui progetto trova il sostegno dell’Associazione Italiana Sindromi Atassiche (AISA) - abbiamo dimostrato che mutazioni del gene PITRM1 sono associate allo sviluppo di una nuova forma di atassia spinocerebellare. PITRM1 è un gene nucleare che codifica per una proteina mitocondriale: questa, insieme ad altri enzimi mitocondriali (noti come IDE e MPP), svolge un importante ruolo nel processamento delle proteine importate nei mitocondri garantendo che maturino correttamente per svolgere la loro funzione. Quando questo sistema di maturazione non funziona, ad esempio perché PITRM1 è mutata – spiega ancora il ricercatore -proteine immature e non funzionanti tendono ad accumularsi nella matrice e questo provoca il danneggiamento dei mitocondri, organelli cellulari fondamentali per la produzione di energia per le cellule”. 

Una delle proteine la cui corretta maturazione richiede PITRM1 è la fratassina (FXN), la proteina mutata nell’atassia di Friedreich. “Questo progetto – aggiunge Brunetti - ha lo scopo di comprendere come la fratassina è alterata nelle cellule dei pazienti affetti da mutazioni in PITRM1, contribuendo ad ampliare le conoscenze dei meccanismi patologici alla base dell’atassia spinocerebellare PITRM1 dipendente e dell’atassia di Friedreich stessa in modelli in vitro e in vivo. In questo progetto, verificheremo su modelli cellulari se il corretto processamento della FXN può esser ripristinato tramite modulazione postraduzionale stimolando  farmacologicamente l’attività enzimatica di IDE per compensare il deficit di PITRM1. Svilupperemo inoltre un approccio di terapia genica  volto ad aumentare i livelli di FXN nel SNC per prevenire l’insorgenza dell’atassia sul modello murino con deficit di Pitrm1”.

L’obiettivo del progetto è quindi fornire nuova conoscenza sulle atassie spinocerebellari autosomiche recessive e sulle atassie più in generale, e proporre quindi  potenziali nuovi approcci terapeutici per queste patologie. 

Il progetto di ricerca sarà svolto in partnership con Carlo Viscomi e Massimo Zeviani, docenti dell’Università di Padova e vedrà il coinvolgimento di Laurence Bindoff, professore dell’Università di Bergen e di Michela Deleidi dell’Università di Tubingen.