SLA: scoperto un nuovo bersaglio terapeutico

Un nuovo target terapeutico è stato recentemente identificato per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): il Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily member 21 (TNFRSF21), conosciuto anche come death receptor-6 (DR6). Lo studio che ha portato a questo risultato è stato condotto dai ricercatori dell’Università degli Studi di Milano, del Centro Dino Ferrari e dell’IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico in collaborazione con la Columbia University (New York), ed è stato pubblicato nel numero di novembre della prestigiosa rivista Nature Communications.

La SLA è una malattia neurodegenerativa, contraddistinta dalla degenerazione selettiva dei motoneuroni del Sistema Nervoso Centrale. I motoneuroni sono cellule responsabili del movimento volontario e la loro perdita causa una progressiva paralisi del soggetto affetto. Questa patologia è caratterizzata da debolezza muscolare, atrofia, disfagia, disartria e dispnea. Attualmente non esistono terapie efficaci in grado di arrestare o invertire la progressione della malattia.

I meccanismi alla base della degenerazione selettiva dei motoneuroni non sono stati ancora chiariti, ma un ruolo importante potrebbe essere svolto dai meccanismi di comunicazione cellula-cellula. In questo studio, è stata utilizzata una pipeline analitica (SEARCHIN) che combina dati analitici e dati di proteomica per l’identificazione di interazioni ligando-recettore in grado di mediare il fenotipo patologico.

In questo lavoro è stato selezionato un modello di SLA in cui gli astrociti che esprimono la superossido dismutasi mutante-1 (mutSOD1) sono in grado di esercitare un effetto tossico sui motoneuroni attraverso un meccanismo ancora sconosciuto. Attraverso l’analisi integrata, è stato possibile identificare una coppia ligando-recettore che potrebbe essere la causa della degenerazione dei motoneuroni. Questa coppia è composta dalla proteina precursore dell'amiloide (APP) rilasciata dagli astrociti e dal recettore DR6 presente sui motoneuroni. Questi risultati sono stati confermati sia in vitro che in vivo, infatti è stato dimostrato come il silenziamento di DR6 nei motoneuroni nei modelli murini transgenici mutSOD1 induca un miglioramento del fenotipo patologico.

Nonostante il raggiungimento di questi promettenti risultati, è necessario uno studio più approfondito dei meccanismi molecolari alla base degli effetti di DR6 per poter sviluppare una potenziale terapia basata sulla modulazione di questo recettore. Ciò nonostante questi risultati hanno dimostrato come un approccio di tipo integrato, quale SEARCHIN possa fornire dei nuovi target terapeutici per le malattie neurodegenerative e in particolare per la SLA.

Co-autore di questo studio è la professoressa Stefania Corti, docente dell'Università Statale, attualmente a capo del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali nel dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’Università degli Studi di Milano. La ricerca ha coinvolto la Dott.ssa Monica Nizzardo e la Dott.ssa Paola Rinchetti, membri dello stesso laboratorio dell’Università degli Studi di Milano, dell’IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e del Centro Dino Ferrari. Lo studio è stato condotto sotto la supervisione del Prof. Serge Przedborski, Motor Neuron Center, Columbia University, un collaboratore di lunga data del gruppo di ricerca della Professoressa Corti.

La ricerca è stata condotta grazie al finanziamento del programma European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement no. 778003.